Molecular Insights into Tachyphylaxis Phenomenon in the Angiotensin II Type 1 Receptor
Notice bibliographique
Résumé
Tachyphylaxis is a phenomenon characterized as a progressive decrease in drug response after prolonged or repetitive administration; however, the precise mechanism behind such phenomenon remains unclear. Here, we assessed the molecular bases of tachyphylaxis using the Angiotensin II (AngII) type 1 receptor (AT1R) and two AngII analogs, named #001 and #002, which function as non‐tachyphylactic agonists. The affinity of both analogs for the AT1R was obtained by radioligand competition binding assays, and they were pharmacologically characterized by prolonged and short stimulation using bioluminescence resonance energy transfer (BRET) assays in Human Embryonic Kidney (HEK) 293T cells expressing the AT1R. Analogs #001 and #002 presented low affinity for the AT1R as compared with AngII, but behaved as full agonists for Gq protein activation, intracellular calcium mobilization, as well as concerning to β‐arrestin recruitment, with potencies similar to those of AngII. We also showed that the activation of Gq protein and the translocation of β‐arrestins to the plasma membrane triggered by the analogs were rapidly reversed either by washout or addition of the antagonist Losartan, whereas AngII induced a sustained response even after washout or addition of Losartan. Furthermore, the internalization of the AT1R induced by analogs #001 or #002 showed a faster recycling and to be more sensitive to washout or addition of Losartan than when induced by AngII. Our results suggest that the molecular bases of AngII tachyphylaxis are linked to distinct kinetics of sustained signaling, which we believe could be due to a higher dissociation rate of the analogs. According to our hypothesis, the non‐tachyphylactic AngII analogs activate the AT1R in a fast but transient manner, consequently leading the AT1R to be quickly recycled to the plasma membrane, becoming available to a new cycle of activation. On the other hand, the sustained activation of AT1R by AngII and the low dissociation rate of AngII seem to lead to a sustained internalization of the AT1R in endosomes, retarding their recycling to the plasma membrane. We believe that understanding the molecular mechanisms involved in tachyphylaxis may ultimately contribute to improve the efficiency of drugs and therapies. Support or Funding Information FAPESP (process numbers 2014/09893‐0 and 2012/20148‐0) This abstract is from the Experimental Biology 2018 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».