Restoring the trafficking of pathological mutants of the kidney anion exchanger 1
Notice bibliographique
Résumé
The kidney anion exchanger 1 (kAE1) regulates physiological pH by facilitating Cl − /HCO 3 − exchange. It is expressed as a dimer on the basolateral membrane of the α‐intercalated cells in the collecting duct, responsible for fine‐tuning of HCO 3 − reabsorption. Mutations in kAE1 can lead to distal renal tubular acidosis (dRTA), characterized by inability to acidify urine pH < 5.5, nephrocalcinosis, hypokalemia, bicarbonaturia and eventually failure to thrive. Often, lack of Cl − /HCO 3 − exchange is due to inappropriate localization of kAE1, not complete abolishment of function. We seek to rescue trafficking mutants of kAE1 using chemicals (DMSO, glycerol), 30°C, and inhibitors/potentiators of chaperones that prevent/aid mutant trafficking. The mutants studied are two recessive mutants, C479→W and G701→D; and a dominant mutant, R589→H. DMSO improved trafficking of G701D kAE1 (GD): Increase in the complex glycosylated form of GD was seen on western blot. Surface detection via immunofluorescence and flow cytometry showed a modest increase in GD at the plasma membrane (PM). A functional assay monitoring the Cl − /HCO 3 − exchange in cells expressing GD showed significant increase in activity upon treatment. Our data demonstrate that some dRTA mutants can be functionally rescued at the PM, raising the hope that dRTA can be treated by correcting the molecular defects in these patients. Alberta Innovates Health Solutions, Canadian Foundation for Innovation, CIHR, The Kidney Foundation of Canada, Women & Children's Health Research Institute
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».