Atg16L1 Knockout Induces Insulin Resistance through Proteasomal IRS1 Degradation, Mediated by the Induction of ER Stress
Notice bibliographique
Résumé
Insulin resistance is a defining feature of type 2 diabetes, yet our understanding of the progression and development of insulin resistance is incomplete. Recently, deficient autophagy, a bulk degradation pathway, was associated with the induction of insulin resistance, although the causative mechanism remains unknown. We sought to investigate the underlying signals responsible for how deficient autophagy induces insulin resistance. We report that knockout of an essential autophagy protein, Autophagy Related 16L1 (Atg16L1), in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) markedly decreases insulin and insulin‐like growth factor 1 (IGF1)‐stimulated Akt recruitment to the cellular membrane and phosphorylation on S473 and T308, as well as cortical actin remodelling. Atg16L1 KO did not adversely affect insulin receptor (IR) or IGF1 receptor content, cell surface IR localization or 125 I‐insulin binding. However, Atg16L1 KO MEFs and Atg16L1 depleted HeLa cells displayed reduced protein content of Insulin Receptor Substrates (IRS1 and IRS2), pivotal proximal signals in insulin signaling known to be dysregulated in insulin resistant and diabetic states. Corroborating these findings, visceral adipose tissue of high fat‐fed mice displayed lower Atg16L1 mRNA and IRS1 protein content. Expression of IRS1myc recovered insulin‐stimulated Akt phosphorylation in KO MEFs. Treatment of KO MEFs with the proteasome inhibitor MG132restored IRS1 protein content and insulin‐stimulated Akt phosphorylation. Moreover, ER stress, which induces insulin resistance at the level of IRS1, was upregulated in Atg16L1 KO MEFs. Alleviating ER stress with the chemical chaperone phenylbutyrate increased IRS1 protein expression and insulin stimulated Akt phosphorylation similar to MG132. Together, we show that Atg16L1 KO induces insulin and IGF1 resistance through the induction of ER stress, leading to targeted proteasomal degradation of IRS1. Support or Funding Information S.F.C was supported by an NSERC Alexander Graham Bell Canada Graduate Scholarship‐Doctoral (CGS D), as well as Restracomp and a 2018 Pricewaterhouse Coopers Student Bursary from the Hospital for Sick Children. This abstract is from the Experimental Biology 2019 Meeting. There is no full text article associated with this abstract published in The FASEB Journal .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».