PT545. The Direct Protein-Protein Interaction between Dopamine Transporter and Dopamine D2 Receptor: A Novel Target Site to Modulate Synaptic Dopamine
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Dopamine level is strictly regulated at the synaptic level because a slight alteration can lead to severe neurological and neuropsychiatric consequences1. Dopamine transporter (DAT), which facilitates the reuptake of extracellular dopamine, used to be the sole component of regulating synaptic dopamine level. However, our previous discovery of a direct protein-protein interaction between DAT and presynaptic dopamine D2 receptor (D2R) revealed that this protein complex enables D2R to recruit extra intracellular DAT to the membrane surface and enhance dopamine reuptake2. Despite we uncovered this novel target for modulating dopaminergic tone, its effects at the behavioural level remain elusive. Methods: Male Sprague-Dawley rats were used in all three experiments. To examine the effects of D2R-DAT disruption on locomotion, normal rats and dopamine-depleted rats were injected intra-cranially (i.c.v.) with an interfering peptide to disrupt the interaction, and were subsequently placed in 43x43x30 cm open-field chambers to record their voluntary movements. Acute dopamine depletion was induced by two intra-peritoneal injections of α-methyl-p-tyrosine. In vivo micro-dialysis was also performed in anesthetized rats, starting from the baseline and following after a single S1 injection (i.c.v.). The extracellular level of dopamine in the nucleus accumbens core was determined by high-performance liquid chromatography. Results: The disruption of D2R-DAT complex significantly elevated the voluntary movement in both normal animals and dopamine-depleted animals (p<0.05). The data collected from in vivo micro-dialysis indicated that the disruption of DAT-D2R interaction increased the extracellular dopamine level by approximately 30% compared to baseline. Discussion: The elevation in locomotion and increase in extracellular dopamine together prompted that the D2R-DAT interaction is another valid target site for modulating dopaminergic neurotransmission. More importantly, this study showed that this DAT-D2R protein complex can be a potential therapeutic target for disorders associated with dopamine dysregulation such as Parkinson’s disease and attention deficit hyperactivity disorder3. References 1. Laruelle, M., Kegeles, L.S. & Abi-Dargham, A. Glutamate, dopamine, and schizophrenia: from pathophysiology to treatment. Ann N Y Acad Sci1003, 138–158 (2003). 2. Lee, F.J., et al. Dopamine transporter cell surface localization facilitated by a direct interaction with the dopamine D2 receptor. EMBO J26, 2127–2136 (2007). 3. German, C.L., Baladi, M.G., McFadden, L.M., Hanson, G.R. & Fleckenstein, A.E. Regulation of the Dopamine and Vesicular Monoamine Transporters: Pharmacological Targets and Implications for Disease. Pharmacol Rev67, 1005–1024 (2015).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».