Genetic variants in the <i>SHISA6</i> gene are associated with delayed cognitive impairment in two family datasets
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Studies of cognitive impairment (CI) in Amish communities have identified sibships containing multiple CI and cognitively unimpaired (CU; unaffected after age 75) individuals. We hypothesize that these CU individuals may carry protective alleles delaying age at onset (AAO) of CI, preserving cognition in older age despite increased genetic risk. As well, the genetic and cultural isolation in the Amish since the early 1800s may have reduced the complexity of the genetic architecture of CI, increasing the power to detect protective alleles in this population. With this in mind we conducted a genome-wide study (GWAS) to identify loci associated with AAO of CI in a sample of Amish adults over age 75. Methods 1,522 individuals aged 43-99 (mean age 73.1, 42% men) screened at least once for CI using the Modified Mini-Mental State exam (3MS) were genotyped using Illumina chipsets. Genotypes were imputed for 7,815,951 single nucleotide variants (SNV) with minor allele frequency (MAF) > 1%. The outcome studied was age, defined as 1) age at the first 3MS result indicating impairment (AAO; 3MS <87; 362 CI individuals) or 2) age at last normal exam (3MS >=87, 1,160 CU individuals). Cox mixed-effects models examined association between age and each SNV, adjusting for sex and familial relationships. To replicate genome-wide significant findings, SNVs in a 1 Megabase region centered on the peak SNV were examined for association with age using these same methods in the NIA-LOAD family study dataset (1,785 AD cases, 1,565 unaffected controls, mean age 73.5. Results Three SNV were significantly associated (p<5 x 10-8) with AAO in the Amish, on chromosomes 6 (rs14538074; HR=3.35), 9 (rs534551495; HR=2.82), and 17 (rs146729640; Hazard Ratio (HR)=6.38). Each region found the common allele associated with later AAO. Replication analysis detected association at rs146729640, with nominal statistical significance (HR=1.49, p=0.02). Conclusions The replicated genome-wide significant association with AAO on chromosome 17 suggest this may be novel locus associated with delayed onset of AD. The associated SNP is located in the SHISA6 gene, which is involved in post-synaptic transmission in the hippocampus and is a biologically plausible candidate gene for AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».