Abstract 1741: Reduced PTPN1/PTPN2 activity synergistically enhanced anti-tumoraleffector functionof CD8 T cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract CD8 T cells are the main effectors of the adaptive immune system for T helper (Th) 1 or cytotoxic type of responses. In several types of cancer, CD8 lymphocyte infiltrates correlate with good prognosis. CD8 T cells can destroy directly transformed cells and secrete proinflammatory cytokines as IFN-γ and TNF-α, favoring the recruitment and activity of other effectors of antitumoral immunity such as M1 macrophages and NK cells. Hence, in the past few years the potential for the use of adaptive immune system as a base for immunotherapies has expanded enormously and it has focused in CD8 T cells activity. Chimeric antigen receptor (CAR)-T cell technology is one of those striking findings with remarkable successes in the treatment of refractory and/or relapse (r/r) B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) The duration of the event-free survival and the rates of overall survival overpass the previously existent treatments prompting to its proposal as therapy for less advanced stages of disease. Previously our laboratory has already shown that modulation of the JAK-STAT inhibitory protein tyrosine phosphatases (PTPs), PTPN1 and PTPN2, enhance proinflammatory type I interferon signaling while decreases the effects of immunosuppressive cytokines acting through STAT3 signaling. Very recently other groups have linked PTPN2 deficiency has with enhanced CD8 antitumoral responses. Unpublished observations from our laboratory using PTPN1/PTPN2 dual specific small molecule inhibitors suggested a role for both phosphatases in the enhancement of CD8 T cell cytotoxic activity. Following this lead, we decided to develop a genetic model to study the contribution of each enzyme to the CD8 T cell ability to respond to antigenic cues. Indeed, we found that a combined total or partial reduction of these genes increased the cytotoxic activity and IFN-γ secretion of CD8 T cells, underscoring synergistic but non-redundant mechanisms of action. The reduced activity of these phosphatases correlated with an increase in the tonic signals mediated by the JAK-STAT axis, particularly STAT 3 and STAT5a. As consequence, cells are sensitized to respond to type 1 and type 2 interferons. Transcriptomic analysis of these enhanced effector cells correlated their functional state with an increased expression, at transcript and protein level, several CD8 relevant transcription factors including of IRF4, Myb and the Basic leucine zipper transcriptional factor ATF-like 3 (BatF3). Henceforth, our results suggest that pharmacological manipulation of PTP1B and TC-PTP activity could be a powerful therapeutic tool for potentiating CTL cytotoxic responses and CTL based immunotherapies CAR-T cells. Citation Format: Luis Alberto Perez Quintero, Michel L. Tremblay. Reduced PTPN1/PTPN2 activity synergistically enhanced anti-tumoraleffector functionof CD8 T cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; 2021 Apr 10-15 and May 17-21. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 1741.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».