Abstract 125: First report of a full spectrum of de novo induced human breast cancer subtypes generated from oncogene-transduced freshly isolated normal human mammary cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Human breast cancers are genetically and biologically heterogeneous with variable responses to current treatments. As an alternative strategy to identify causal and shared mechanisms, we have been exploring the utility of creating de novo models of human breast cancers from freshly isolated, purified subsets of normal human mammary cells that are lentivirally transduced with defined genes of interest and then transplanted subcutaneously in Matrigel into highly immunodeficient adult female Nonobese-diabetic/Rag1-/--IL2Rγc-/- (NRG) mice. In an initial study using this approach, we discovered that forced expression of KRASG12D alone rapidly generates small (growth-arrested), but polyclonal and serially transplantable invasive ductal carcinomas (IDCs) from both normal basal and luminal progenitor subsets of normal human mammary cells. This outcome is neither replaced nor influenced by transduction of the cells with mutant forms of TP53 or PI3KCA (Nguyen et al Nature 2015). More recently, we have found that transduction of these normal human mammary cells with a cDNA encoding a myristylated form of AKT1 (myrAKT1) produces a model of ductal carcinoma in situ (DCIS), whereas forced expression of BMI1, MYC and TP53R273C with KRASG12D (KBMT) rapidly produces large and aggressive tumors within 6 weeks post-transplant, with intermediate outcomes obtained when either MYC or TP53R273C is omitted. Immunohistochemical staining for estrogen, progesterone and epidermal growth factor receptor 2 suggests that the KBMT tumors are triple negative, and that the proportion of proliferating cells in the KBMT tumors is higher than in the tumors induced by just KRASG12D. The latter finding is consistent with the known role of BMI1 as a positive upstream regulator of proliferation via its ability to inhibit expression of p16INK4a, although the relevance of this activity in the KBMT model has yet to be established. At the opposite end of the spectrum, we have also shown that co-induced suppression of Y-Box binding protein-1 (YBX1) expression blocks the in vivo growth of KRASG12D-induced IDCs and its forced increased expression enhances the growth of myrAKT-induced DCIS cells. Taken together, these findings illustrate the advantages of creating and characterizing de novo models of human breast cancers to identify and manipulate pathways that are required for the acquisition of malignant properties. Citation Format: Susanna Tan, Sylvain Lefort, Amal El-Naggar, Davide Pellacani, Poul H. Sorensen, Connie Eaves. First report of a full spectrum of de novo induced human breast cancer subtypes generated from oncogene-transduced freshly isolated normal human mammary cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; 2021 Apr 10-15 and May 17-21. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 125.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».