Pharmacophore-based screening and modification of amiloride analogs for targeting the NhaP-type cation-proton antiporter in <i>Vibrio cholerae</i>
Notice bibliographique
Résumé
The genome of Vibrio cholerae contains three structural genes for the NhaP-type cation-proton antiporter paralogues, Vc-NhaP1, Vc-NhaP2, and Vc-NhaP3, mediating exchange of K+ and or Na+ for protons across the membrane. Based on phenotypic analysis of chromosomal Vc-NhaP1, Vc-NhaP2, and Vc-NhaP3 triple deletion mutants, we suggest that Vc-NhaP paralogues are primarily K+/H+ antiporters and might play a role in the acid tolerance response of V. cholerae as it passes through the gastric acid barrier of the stomach. Comparison of the biochemical properties of Vc-NhaP isoforms revealed that Vc-NhaP2 was the most active among all three paralogues. Therefore, the Vc-NhaP2 antiporter is a plausible therapeutic target for developing novel inhibitors targeting these ion exchangers. Our structural and mutational analysis of Vc-NhaP2 identified a putative cation-binding pocket formed by antiparallel extended regions of two transmembrane segments (TMSs V and XII) along with TMS VI. Molecular dynamics simulations suggested that the flexibility of TMSs V and XII is crucial for intramolecular conformational events in Vc-NhaP2. In this study, we developed putative Vc-NhaP2 inhibitors from amiloride analogs. Molecular docking of the modified amiloride analogs revealed promising binding properties. The four selected drugs potentially interacted with functionally important amino acid residues located on the cytoplasmic side of TMS VI, the extended chain region of TMSs V and XII, and the loop region between TMSs VIIII and IX. Molecular dynamics simulations revealed that binding of the selected drugs can potentially destabilize Vc-NhaP2 and alter the flexibility of functionally important TMS VI. This work presents the utility of in silico approaches for the rational identification of potential targets and drugs that could target NhaP2 cation proton antiporters to control V. cholerae. The goal was to identify potential drugs that could be validated in future experiments.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».