Novel low-avidity glypican-3 specific CARTs resist exhaustion and mediate durable antitumor effects against hepatocellular carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Chimeric antigen receptor engineered T cells (CARTs) are being developed to treat solid tumors including hepatocellular carcinoma (HCC). However, thus far, CARTs have not been as effective against solid tumors as compared to blood cancers. A main reason is that, once infiltrating into a solid tumor mass, CARTs are surrounded and chronically stimulated by persistent target antigens, which may drive them to exhaustion. We hypothesize that, due to weak engagement, low-avidity CARTs will resist the antigen-driven exhaustion and apoptosis and maintain effector functions in solid tumors, generating durable antitumor effects. To test this idea, we developed a novel human glypican-3 (hGPC3) specific antibody (8F8) that binds an epitope close to that of GC33 (the frequently used high-affinity antibody), but with ~17 folds lower affinity. In vitro , the low-avidity 8F8 CART killed tumor cells and produced effector cytokines to the same extent as high-avidity GC33 CART. Remarkably, however, 8F8 CART expanded and persisted to a greater extent than GC33 CART in vivo , resulting in durable responses against HCC xenografts. Compared to GC33 CARTs, there were significantly more (5 times) 8F8-BBz CART detected in the tumor mass. Importantly, the tumor infiltrating 8F8 CARTs were less apoptotic and more resistant to exhaustion, revealed by their enhanced and durable effector functions overtime. We predict that this novel low-avidity 8F8-BBz CART has a greater potential than mainstream high-avidity CARTs in effectively treating patients with HCC or other hGPC3+ solid tumors.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».