Alantolactone is a natural product that potently inhibits YAP1/TAZ through promotion of reactive oxygen species accumulation
Notice bibliographique
Résumé
Yes-associated protein 1 (YAP1) and its paralogue PDZ-binding motif (TAZ) play pivotal roles in cell proliferation, migration, and invasion, and abnormal activation of these TEAD transcriptional coactivators is found in diverse cancers in humans and mice. Targeting YAP1/TAZ signaling is thus a promising therapeutic avenue but, to date, few selective YAP1/TAZ inhibitors have been effective against cancer cells either in vitro or in vivo. We screened chemical libraries for potent YAP1/TAZ inhibitors using a highly sensitive luciferase reporter system to monitor YAP1/TAZ-TEAD transcriptional activity in cells. Among 29 049 low-molecular-weight compounds screened, we obtained nine hits, and the four of these that were the most effective shared a core structure with the natural product alantolactone (ALT). We also tested 16 other structural derivatives of ALT and found that natural ALT was the most efficient at increasing ROS-induced LATS kinase activities and thus YAP1/TAZ phosphorylation. Phosphorylated YAP1/TAZ proteins were subject to nuclear exclusion and proteosomic degradation such that the growth of ALT-treated tumor cells was inhibited both in vitro and in vivo. Our data show for the first time that ALT can be used to target the ROS-YAP pathway driving tumor cell growth and so could be a potent anticancer drug.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».