Structural and functional characterization of ubiquitin variant inhibitors for the JAMM-family deubiquitinases STAMBP and STAMBPL1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ubiquitination is one of the most crucial post-translational protein modifications involved in a myriad of biological pathways. This process is reversed by deubiquitinases (DUBs) that deconjugate the ubiquitin (Ub) moiety or poly-Ub chains from substrates. In the past decade, tremendous efforts have been focused on targeting DUBs for drug discovery. However, most chemical compounds with inhibitory activity for DUBs suffer from mild potency and low selectivity. To overcome these obstacles, we developed a phage display-based protein engineering strategy for generating Ub variant (UbV) inhibitors and have previously successfully applied it to the Ub-specific protease (USP) family of cysteine proteases. In this work, we leveraged the UbV platform to target STAMBP, a member of the JAB1/MPN/MOV34 (JAMM) metalloprotease family of DUB enzymes. We identified two UbVs (UbV SP.1 and UbV SP.3 ) that bind to STAMBP with high affinity but differ in their selectivity for the closely related paralog STAMBPL1. We determined the STAMBPL1-UbV SP.1 complex structure by X-ray crystallography, revealing hotspots of the tight JAMM-UbV interaction. Finally, we show that UbV SP.1 and UbV SP.3 are potent inhibitors of the STAMBP isopeptidase activity, far exceeding the reported small-molecule inhibitor BC-1471. This work demonstrates that UbV technology is suitable to develop tool molecules for metalloproteases. These tools can be used to understand the cellular function of JAMM family DUBs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».