Computational Approach Choice in Modeling Flexible Enzyme Active Sites
Notice bibliographique
Résumé
The last step in the reductase step of the catalytic mechanism of MsrB was re-investigated using several computational approaches. Our previous QM-cluster paper showed that two possible mechanisms could occur, however the direct formation of disulfide from sulfonium cation was favored over sulfenic acid formation. In contrary, experimental studies suggest sulfenic acid formation. Therefore, first, we investigated the effect of level of theory, which confirmed previous conclusion. In addition, the effect of model choice was also investigated using ONIOM including a large QM layer around Cys440. Interestingly, deprotonating Cys440 leads to direct nucleophilic attack on Cys495 forming disulfide. Second, to eliminate the possibility that all previous results are an artifact of the used crystal structure in which the S...S distance is 3.29 Å, we ran a 5 ns MD simulation on the sulfonium cation intermediate. Surprisingly, our results show that the distance between the two sulfur is significantly increased to 4.88 Å. More importantly a water molecule is located in a proper position for nucleophilic attack. QM/MM calculations shows that sulfenic acid is formed via low barrier of 16.7 kJ mol-1. Finally, the effect of substrate binding on the two Cys's distance were investigated via running several MD simulations of possible intermediates, showing that substrate binding induces conformational changes increasing the sulfur's distance which is decreased upon substrate removal upon sulfenic acid formation. These results question the applicability of QM cluster approach in systems including flexible turns. It also emphasizes the importance of proper preparation of the starting structure.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».