Insights into the molecular role of Progranulin: lessons learnt from small model organisms
Notice bibliographique
Résumé
Progranulin (PGRN) is a broadly expressed trophic factor in which loss-of-function mutations lead to Frontotemporal dementia (FTD), a devastating neurodegenerative disease with no known cure or therapy. PGRN has been shown to regulate a number of cellular functions, one of which is lysosomal function. However, the mechanistic link between the two remains unclear. Here, we have turned to the nematode, Caenorhabditis elegans, to better understand the cellular and molecular disturbances that lead to PGRN pathologies and as a drug screening tool to identify new, potential therapies for this disease.In our search for a link between PGRN and lysosomal function, we have found that many enzymes in the sphingolipid (SL) biosynthetic pathway appear to be important. We demonstrate that the RNAi knockdown of multiple genes involved in SL metabolism restore lysosomal defects in nematodes in vivo. Interestingly, the knockdown of some of these enzymes also restore other phenotypes, such as autophagy and motility, to WT levels suggesting an important role for SLs in PGRN pathology. This was especially true for cgt-3 and asah-1, the worm homologs of the mammalian enzymes UGCG and ASAH1 respectively, whose knockdowns restored all tested phenotypes. We further used these nematodes as an in vivo tool for an unbiased, high-throughput drug screen and validated our hits in PGRN-deficient cells. We identified two promising drug candidates, rottlerin and rivastigmine, that were able to restore WT levels of many phenotypes in the nematodes, both individually and in combination.Our work not only provides important insight into PGRN’s function, but presents two promising drug candidates deserving of further testing, opens to door to other therapeutic avenues, and helps identify broader indications for them, beyond FTD
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,003 |
| Communication savante | 0,001 | 0,004 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,004 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».