Venous activation of MEK/ERK drives development of arteriovenous malformation and blood flow anomalies with loss of Rasa1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Vascular malformations develop when growth pathway signaling goes awry in the endothelial cells lining blood vessels. Arteriovenous malformations (AVMs) arise where arteries and veins abnormally connect in patients with loss of RASA1, a Ras GTPase activating protein, and, as we show here, in zebrafish rasa1 mutants. Mutant fish develop massively enlarged vessels at the connection between artery and vein in the tail vascular plexus. These AVMs progressively enlarge and become filled with slow-flowing blood and have a greater drop in pulsatility from the artery to the vein. Expression of the flow responsive transcription factor klf2a is diminished in rasa1 mutants, suggesting changes in flow velocity and pattern contribute to the progression of vessel malformations. Migration of endothelial cells is not affected in rasa1 mutants, nor is cell death or proliferation. Early developmental artery-vein patterning is also normal in rasa1 mutants, but we find that MEK/ERK signaling is ectopically activated in the vein as compared to high arterial activation seen in wildtype animals. MEK/ERK signaling inhibition prevents AVM development of rasa1 mutants, demonstrating venous MEK/ERK drives the initiation of rasa1 AVMs. Thus, rasa1 mutants show overactivation of MEK/ERK signaling causes AVM formation, altered blood flow and downstream flow responsive signaling. Summary The zebrafish model of RASA1 capillary malformation and arteriovenous malformation (CM-AVM1) develops cavernous vascular malformations driven by ectopic MEK/ERK signaling in the vein, disrupting flow and downstream mechanosensitive signaling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».