SGLT2-Inhibition reverts urinary peptide changes associated with severe COVID-19: an <i>in-silico</i> proof-of-principle of proteomics-based drug repurposing
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Severe COVID-19 is reflected by significant changes in multiple urine peptides. Based on this observation, a clinical test based on urinary peptides predicting COVID-19 severity, CoV50, was developed and registered as IVD in Germany. We have hypothesized that molecular changes displayed by CoV50, to a large degree likely reflective of endothelial damage, can be significantly reversed by specific drugs. To test this hypothesis, we have collected urinary peptide data from patients without COVID-19 prior and after drug treatment. The drugs chosen were selected based on availability of sufficient number of participants in the dataset (n>20) and potential value of drug therapies in the treatment of COVID-19 based on reports in the literature. In these participants without COVID-19, while spironolactone did not demonstrate a significant impact on CoV50 scoring, empagliflozin treatment resulted in a significant change in CoV50 scoring, indicative of a potential therapeutic benefit. The results serve as a proof-of-principle for a drug repurposing approach based on human urinary peptide signatures and support the initiation of a randomised control trial testing a potential positive effect of empagliflozin in the treatment of severe COVID-19, possibly via endothelial protective mechanisms. Significance of the study COVID-19 pandemic has imposed a heavy burden on society, health care and economics. Although multiple drugs have been tested in the context of COVID-19, effective treatments for patients experiencing severe disease are still missing, with some drugs demonstrating benefit only at earlier disease stage. Computational drug repurposing emerged as a promising approach to boost drug development, allowing to predict drug efficacy based on the molecular signature of drug impact, mainly using transcriptomics data from cell lines. Recently we demonstrated that urinary proteomics profiles significantly differ between patients with severe COVID-19 course and those with mild/ moderate disease. This resulted in the development of a molecular signature associated with COVID-19 severity (CoV50), allowing to predict COVID-19 course, and enabling guiding intervention. Here we report on the first study demonstrating the application of clinical proteomics data (from clinical trial participants) in a drug repurposing approach. We used the CoV50 signature to examine if the molecular changes associated with COVID-19 severity in patients without COVID-19 might be altered by existing drugs. In a study population without COVID-19, empagliflozin demonstrated a partial, yet significant reversion of the CoV50 signature, indicating a potential benefit in the context of severe COVID-19.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».