Direct, Late‐Stage Mono‐<i>N</i>‐arylation of Pentamidine: Method Development, Mechanistic Insight, and Expedient Access to Novel Antiparastitics against Diamidine‐Resistant Parasites
Notice bibliographique
Résumé
A selective mono-N-arylation strategy of amidines under Chan-Lam conditions is described. During the reaction optimization phase, the isolation of a mononuclear Cu(II) complex provided unique mechanistic insight into the operation of Chan-Lam mono-N-arylation. The scope of the process is demonstrated, and then applied to access the first mono-N-arylated analogues of pentamidine. Sub-micromolar activity against kinetoplastid parasites was observed for several analogues with no cross-resistance in pentamidine and diminazene-resistant trypanosome strains and against Leishmania mexicana. A fluorescent mono-N-arylated pentamidine analogue revealed rapid cellular uptake, accumulating in parasite nuclei and the kinetoplasts. The DNA binding capability of the mono-N-arylated pentamidine series was confirmed by UV-melt measurements using AT-rich DNA. This work highlights the potential to use Chan-Lam mono-N-arylation to develop therapeutic leads against diamidine-resistant trypanosomiasis and leishmaniasis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».