A Modern Genotoxicity Testing Paradigm: Integration of the High-Throughput CometChip® and the TGx-DDI Transcriptomic Biomarker in Human HepaRG™ Cell Cultures
Notice bibliographique
Résumé
Higher-throughput, mode-of-action-based assays provide a valuable approach to expedite chemical evaluation for human health risk assessment. In this study, we combined the high-throughput alkaline DNA damage-sensing CometChip ® assay with the TGx-DDI transcriptomic biomarker (DDI = DNA damage-inducing) using high-throughput TempO-Seq ® , as an integrated genotoxicity testing approach. We used metabolically competent differentiated human HepaRG™ cell cultures to enable the identification of chemicals that require bioactivation to cause genotoxicity. We studied 12 chemicals (nine DDI, three non-DDI) in increasing concentrations to measure and classify chemicals based on their ability to damage DNA. The CometChip ® classified 10/12 test chemicals correctly, missing a positive DDI call for aflatoxin B1 and propyl gallate. The poor detection of aflatoxin B1 adducts is consistent with the insensitivity of the standard alkaline comet assay to bulky lesions (a shortcoming that can be overcome by trapping repair intermediates). The TGx-DDI biomarker accurately classified 10/12 agents. TGx-DDI correctly identified aflatoxin B1 as DDI, demonstrating efficacy for combined used of these complementary methodologies. Zidovudine, a known DDI chemical, was misclassified as it inhibits transcription, which prevents measurable changes in gene expression. Eugenol, a non-DDI chemical known to render misleading positive results at high concentrations, was classified as DDI at the highest concentration tested. When combined, the CometChip ® assay and the TGx-DDI biomarker were 100% accurate in identifying chemicals that induce DNA damage. Quantitative benchmark concentration (BMC) modeling was applied to evaluate chemical potencies for both assays. The BMCs for the CometChip ® assay and the TGx-DDI biomarker were highly concordant (within 4-fold) and resulted in identical potency rankings. These results demonstrate that these two assays can be integrated for efficient identification and potency ranking of DNA damaging agents in HepaRG™ cell cultures.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».