Microglial lysosome dysfunction contributes to white matter pathology and TDP-43 proteinopathy in GRN-associated FTD
Notice bibliographique
Résumé
Loss-of-function mutations in the progranulin gene (GRN), which encodes progranulin (PGRN), are a major cause of frontotemporal dementia (FTD). GRN-associated FTD is characterized by TDP-43 inclusions and neuroinflammation, but how PGRN loss causes disease remains elusive. We show that Grn knockout (KO) mice have increased microgliosis in white matter and an accumulation of myelin debris in microglial lysosomes in the same regions. Accumulation of myelin debris is also observed in white matter of patients with GRN-associated FTD. In addition, our findings also suggest that PGRN insufficiency in microglia leads to impaired lysosomal-mediated clearance of myelin debris. Finally, Grn KO mice that are deficient in cathepsin D (Ctsd), a key lysosomal enzyme, have augmented myelin debris and increased neuronal TDP-43 pathology. Together, our data strongly imply that PGRN loss affects microglial activation and lysosomal function, resulting in the accumulation of myelin debris and contributing to TDP-43 pathology.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».