Mechanisms linking hypoxia to phosphorylation of insulin‐like growth factor binding protein‐1 in baboon fetuses with intrauterine growth restriction and in cell culture
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hypoxia increases fetal hepatic insulin‐like growth factor binding protein‐1 (IGFBP‐1) phosphorylation mediated by mechanistic target of rapamycin (mTOR) inhibition. Whether maternal nutrient restriction (MNR) causes fetal hypoxia remains unclear. We used fetal liver from a baboon ( Papio sp.) model of intrauterine growth restriction due to MNR (70% global diet of Control) and liver hepatocellular carcinoma (HepG2) cells as a model for human fetal hepatocytes and tested the hypothesis that mTOR‐mediated IGFBP‐1 hyperphosphorylation in response to hypoxia requires hypoxia‐inducible factor‐1α (HIF‐1α) and regulated in development and DNA‐damage responses‐1 (REDD‐1) signaling. Western blotting (n = 6) and immunohistochemistry (n = 3) using fetal liver indicated greater expression of HIF‐1α, REDD‐1 as well as erythropoietin and its receptor, and vascular endothelial growth factor at GD120 (GD185 term) in MNR versus Control. Moreover, treatment of HepG2 cells with hypoxia (1% pO 2 ) (n = 3) induced REDD‐1, inhibited mTOR complex‐1 (mTORC1) activity and increased IGFBP‐1 secretion/phosphorylation (Ser101/Ser119/Ser169). HIF‐1α inhibition by echinomycin or small interfering RNA silencing prevented the hypoxia‐mediated inhibition of mTORC1 and induction of IGFBP‐1 secretion/phosphorylation. dimethyloxaloylglycine (DMOG) induced HIF‐1α and also REDD‐1 expression, inhibited mTORC1 and increased IGFBP‐1 secretion/phosphorylation. Induction of HIF‐1α (DMOG) and REDD‐1 by Compound 3 inhibited mTORC1, increased IGFBP‐1 secretion/ phosphorylation and protein kinase PKCα expression. Together, our data demonstrate that HIF‐1α induction, increased REDD‐1 expression and mTORC1 inhibition represent the mechanistic link between hypoxia and increased IGFBP‐1 secretion/phosphorylation. We propose that maternal undernutrition limits fetal oxygen delivery, as demonstrated by increased fetal liver expression of hypoxia‐responsive proteins in baboon MNR. These findings have important implications for our understanding of the pathophysiology of restricted fetal growth.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».