Arhgef2 regulates mitotic spindle orientation in hematopoietic stem cells and is essential for productive hematopoiesis
Notice bibliographique
Résumé
How hematopoietic stem cells (HSCs) coordinate their divisional axis and whether this orientation is important for stem cell-driven hematopoiesis is poorly understood. Single-cell RNA sequencing data from patients with Shwachman-Diamond syndrome (SDS), an inherited bone marrow failure syndrome, show that ARHGEF2, a RhoA-specific guanine nucleotide exchange factor and determinant of mitotic spindle orientation, is specifically downregulated in SDS hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs). We demonstrate that transplanted Arhgef2-/- fetal liver and bone marrow cells yield impaired hematopoietic recovery and a production deficit from long-term HSCs, phenotypes that are not the result of differences in numbers of transplanted HSCs, their cell cycle status, level of apoptosis, progenitor output, or homing ability. Notably, these defects are functionally restored in vivo by overexpression of ARHGEF2 or its downstream activated RHOA GTPase. By using live imaging of dividing HSPCs, we show an increased frequency of misoriented divisions in the absence of Arhgef2. ARHGEF2 knockdown in human HSCs also impairs their ability to regenerate hematopoiesis, culminating in significantly smaller xenografts. Together, these data demonstrate a conserved role for Arhgef2 in orienting HSPC division and suggest that HSCs may divide in certain orientations to establish hematopoiesis, the loss of which could contribute to HSC dysfunction in bone marrow failure.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».