Genomic characterization of inter- and intra-tumour heterogeneity in primary adult diffuse gliomas and associated disease models
Notice bibliographique
Résumé
Adult diffuse gliomas are deadly tumours that are characterized by extensive molecular (e.g. genetic, transcriptomic, epigenetic, proteomic) and cellular (e.g. microenvironmental) heterogeneity. This has become increasingly apparent especially with the advent of single-cell profiling technologies that allow the dissection of molecular heterogeneity at the level of individual cells. However, this heterogeneity is difficult to recapitulate in model systems, which has hindered our understanding of glioma biology and our ability to develop and test novel therapeutics. To further characterize cellular and molecular heterogeneity in adult diffuse gliomas and the extent to which it can be replicated in selected disease models, I analysed genetic and transcriptomic profiles of primary glioma samples and of representative cell line- and organoid-based models. I first investigated the function of Capicua (CIC), a transcriptional repressor that is frequently mutated in a subtype of lower-grade glioma. I found that the transcriptional consequences of CIC loss tended to converge onto dysregulated expression of genes involved in mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling and mitotic regulation. Analyses of single-cell genome profiles also revealed that loss of CIC may be associated with an increase in genomic instability and aneuploidy, possibly contributing to CIC’s function as a tumour suppressor. Secondly, I explored heterogeneity in glioblastoma (GBM), the most common and aggressive subtype of glioma, and novel patient-derived organoid (PDO) models of GBM. To do this, I used single-cell genome and transcriptome profiles of primary GBM samples and of cell lines and PDOs derived from them. I found that PDOs largely retained the genetic characteristics of the tumour from which they were derived and tended to display comparable transcriptomic heterogeneity, whereas cell lines were enriched for cells in a more uniform transcriptional state. Finally, I also evaluated a novel method for single-cell transcriptome profiling that provides exciting opportunities for the characterization of full transcripts in heterogeneous populations. Overall, the research presented in this thesis constitutes a step forward in our collective understanding of cellular and molecular heterogeneity in adult diffuse gliomas and models derived from them, providing a valuable resource to help understand how best these models can be deployed in future research studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».