Metabolic Manipulation of Glutathione as an Anticancer Therapeutic Target
Notice bibliographique
Résumé
Many cancers rely on glycolysis rather than mitochondrial metabolism as their primary source of ATP. As such, altering this balance through forced mitochondrial activation has yielded promising results as anticancer therapies for specific cancers. In previous studies, stimulated mitochondrial activation through exposure to palmitoylcarnitine, a mitochondrial fatty-acid substrate, resulted in colon and prostate cancer-specific cell death, however, mitochondrial fatty-acid oxidation led to increased cervical cancer growth. The primary mechanism for promoting antineoplastic effects in response to palmitoylcarnitine is through oxidative stress, namely through production of superoxide and subsequently hydrogen peroxide (H2O2). However, H2O2 can be hormetic in nature, whereby elevated H2O2 can result in deleterious effects, yet modest H2O2 can promote growth. Therefore, the ability of the cell to regulate H2O2 is of apparent importance, highlighting glutathione, the most abundant intracellular antioxidant, as a potential determinant of cancer survival following palmitoylcarnitine. The purpose of this dissertation was to first determine the response of glutathione to palmitoylcarnitine within relation to cell survival. Following palmitoylcarnitine, glutathione responses seemingly dictated cell fate, whereby HT29 colorectal carcinoma cells displayed decreased cell survival, increased H2O2 and decreased glutathione. CCD 841 normal colon cells were insensitive to palmitoylcarnitine despite increased H2O2, yet maintained glutathione. HepG2 hepatocarcinoma cells, cells associated with fatty-acid stimulated disease progression, increased cell growth with coordinated increases in glutathione following palmitoylcarnitine. This dissertation considered recent evidence that suggests combined inhibition of glutathione and thioredoxin, another intracellular antioxidant, is required for anticancer effects in established tumours. Auranofin is a putative inhibitor of the thioredoxin system. HCT 116 p53-/- cells were resistant to auranofin at doses that HCT 116 p53+/+ cells were sensitive to, however concurrent exposure of auranofin and glutathione depletion through serine and glycine starvation sensitized HCT 116 p53-/- cells to decreased cell survival. This observation was repeated in a p53mutant cell line, HT29. Taken together, this thesis identifies glutathione as an important regulator in determining cell fate in response to palmitoylcarnitine, the dual role of glutathione and thioredoxin in influencing cell fate in relation to p53, and highlights the potential of redox-buffering systems as therapeutic targets for selective antineoplastic growth.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».