Manipulating turn residues on de novo designed β-hairpin peptides for selectivity against drug-resistant bacteria
Notice bibliographique
Résumé
Synthetic β-hairpin antimicrobial peptides (AMPs) offer a useful source for the development of novel antimicrobial agents. β-hairpin peptides generally consist of two side strands bridged by a reverse turn. In literature, most studies focused on the modifications of the side strands to manipulate the stability and activity of β-hairpin peptides, and much less is known about the impact of the turn region. By designing a series of de novo β-hairpin peptides with identical side strands but varied turns, we demonstrated that mutations of only 2 to 4 amino acids at the turn region could impart a wide range of antimicrobial profiles among synthetic β-hairpin AMPs. BTT2-4 and BTT6 displayed selective potency against Gram-negative bacteria, with minimum inhibitory concentrations (MICs) of 4-8 µM. In contrast, BTT1 exhibited broad-spectrum activity, with MICs of 4-8 µM against both Gram-positive and Gram-negative strains. Additionally, BTT1 was potent against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and colistin-resistant Enterobacterales. The antimicrobial potency of BTT1 persisted after 14 days of serial passage. Mechanistic studies revealed that interactions between lipopolysaccharide (LPS) and the peptides were critical to their membranolytic activity against the bacterial inner membrane. Aside from folding stability, we observed that a degree of conformational flexibility was required for disruptive membrane interactions. STATEMENT OF SIGNIFICANCE: By examining the significance of the turn region of β-hairpin peptides, we present valuable knowledge to the design toolkit of novel antimicrobial peptides as alternative therapeutics to overcome antibiotic resistance. Our de novo designed synthetic peptides displayed selective activity against Gram-negative bacteria and potent activity against clinically relevant antibiotic-resistant strains (e.g. colistin-resistant Enterobacterales and methicillin-resistant Staphylococcus aureus). The bactericidal activity of our peptides was shown to be robust in the presence of proteolytic trypsin and saline, conditions that could suppress peptide activity. Our peptides were also determined to be non-cytotoxic against a human cell line.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».