Collagen VI regulates motor circuit plasticity and motor performance by cannabinoid modulation
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Collagen VI is a key component of muscle basement membranes, and genetic variants can cause monogenic muscular dystrophies. Conversely, human genetic studies recently implicated collagen VI in central nervous system function, with variants causing the movement disorder dystonia. To elucidate the neurophysiological role of collagen VI, we generated mice with a truncation of the dystonia-related collagen α3 (VI) (COL6A3) C-terminal domain (CTD). These Col6a3 CTT mice showed a recessive dystonia-like phenotype. We found that COL6A3 interacts with the cannabinoid receptor 1 (CB1R) complex in a CTD-dependent manner. Col6a3 CTT mice have impaired homeostasis of excitatory input to the basal pontine nuclei (BPN), a motor control hub with dense COL6A3 expression, consistent with deficient endocannabinoid signaling. Aberrant synaptic input in the BPN was normalized by a CB1R agonist, and motor performance in Col6a3 CTT mice was improved by CB1R agonist treatment. Our findings identify a readily therapeutically addressable synaptic mechanism for motor control. SIGNIFICANCE STATEMENT Dystonia is a movement disorder characterized by involuntary movements. We previously identified genetic variants affecting a specific domain of the COL6A3 protein as a cause of dystonia. Here, we we created mice lacking the affected domain and observed an analogous movement disorder. Using a protein interaction screen, we found that the affected COL6A3 domain mediates an interaction with the cannabinoid receptor CB1R. Concordantly, our COL6A3-deficient mice showed a deficit in synaptic plasticity linked to a deficit in cannabinoid signaling. Pharmacological cannabinoid augmentation rescued the motor impairment of the mice. Thus, cannabinoid augmentation could be a promising avenue for treating dystonia, and we have identified a possible molecular mechanism mediating this.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».