Mutation analysis of disease causing genes in patients with early onset or familial forms of Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Most dementia disorders have a clear genetic background and a number of disease genes have been identified. Mutations in the tau gene (MAPT) lead to frontotemporal dementia (FTD), whereas mutations in the genes for the amyloid-β precursor protein (APP) and the presenilins (PSEN1, PSEN2) cause early-onset, dominantly inherited forms of Alzheimer's disease (AD). Even if mutations causing Mendelian forms of these diseases are uncommon, elucidation of the pathogenic effects of such mutations have proven important for understanding the pathogenic processes. Here, we performed a screen to identify novel pathogenic mutations in known disease genes among patients undergoing dementia investigation. RESULTS: Using targeted exome sequencing we have screened all coding exons in eleven known dementia genes (PSEN1, PSEN2, APP, MAPT, APOE, GRN, TARDBP, CHMP2B, TREM2, VCP and FUS) in 102 patients with AD, FTD, other dementia diagnoses or mild cognitive impairment. We found three AD patients with two previously identified pathogenic mutations in PSEN1 (Pro264Leu and Met146Val). In this screen, we also identified the recently reported APP mutation in two siblings with AD. This mutation, named the Uppsala mutation, consists of a six amino acid intra-amyloid β deletion. In addition, we found several potentially pathogenic mutations in PSEN2, FUS, MAPT, GRN and APOE. Finally, APOE ε4 was prevalent in this patient group with an allele frequency of 54%. CONCLUSIONS: Among the 102 screened patients, we found two disease causing mutations in PSEN1 and one in APP, as well as several potentially pathogenic mutations in other genes related to neurodegenerative disorders. Apart from giving important information to the clinical investigation, the identification of disease mutations can contribute to an increased understanding of disease mechanisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».