Preclinical Assessment of a Gene-Editing Approach in a Mouse Model of Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE) is a rare disease caused by recessive mutations in the TYMP gene, which encodes the enzyme thymidine phosphorylase (TP). In this study, the efficient integration of a TYMP transgene into introns of the Tymp and Alb loci of hepatocytes in a murine model of MNGIE was achieved by the coordinated delivery and activity of CRISPR/Cas9 and a TYMP cDNA. CRISPR/Cas9 was delivered either as mRNA using lipid nanoparticle (LNP) or polymeric nanoparticle, respectively, or in an AAV2/8 viral vector; the latter was also used to package the TYMP cDNA. Insertion of the cDNA template downstream of the Tymp and Alb promoters ensured transgene expression. The best in vivo results were obtained using LNP carrying the CRISPR/Cas9 mRNAs. Treated mice showed a consistent long-term (1 year) reduction in plasma nucleoside (thymidine and deoxyuridine) levels that correlated with the presence of TYMP mRNA and functional enzyme in liver cells. In mice with an edited Alb locus, the transgene produced a hybrid Alb-hTP protein that was secreted, with supraphysiological levels of TP activity detected in the plasma. Equivalent results were obtained in mice edited at the Tymp locus. Finally, some degree of gene editing was found in animals treated only with AAV vectors containing the DNA templates, in the absence of nucleases, although there was no impact on plasma nucleoside levels. Overall, these results demonstrate the feasibility of liver-directed genome editing in the long-term correction of MNGIE, with several advantages over other methods.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».