Engineering genetically-encoded synthetic biomarkers for breath-based cancer detection
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Breath analysis holds great promise for rapid, noninvasive early cancer detection; however, clinical implementation is impeded by limited signal from nascent tumors and high background expression by non-malignant tissues. To address this issue, we developed a novel breath-based reporter system for early cancer detection using D-limonene, a volatile organic compound (VOC) from citrus fruit that is not produced in humans, in order to minimize background signal and maximize sensitivity and specificity for cancer detection. We metabolically engineered HeLa human cervical cancer cells to express limonene at levels detectable by mass spectrometry by introducing a single plant gene encoding limonene synthase. To improve limonene production and detection sensitivity twofold, we genetically co-expressed a modified form of a key enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway. In a HeLa xenograft tumor mouse model, limonene is a sensitive and specific volatile reporter of tumor presence and growth, permitting detection of tumors as small as 5 mm. Moreover, tumor detection in mice improves proportionally with breath sampling time. By continuously collecting VOCs for 10 hours, we improve sensitivity for cancer detection 100-fold over static headspace sampling methods. Whole-body physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling and simulation of tumor-derived limonene predicts detection of tumors as small as 7 mm in humans, equivalent to the detection limit of clinical imaging modalities, such as PET, yet far more economical. Significance Statement We developed a breath-based reporter system using the plant terpene, D-limonene – a volatile secondary metabolite that gives citrus fruit its characteristic scent but is not produced in human tissues – as a biomarker for early cancer detection. Results from this study could pave the way for in vivo gene delivery and tumor-specific expression of exogenous volatile cancer reporters with broad applicability to the early diagnosis of a wide variety of cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».