The Circadian Clock Gene, Bmal1, Regulates Intestinal Stem Cell Signaling and Represses Tumor Initiation
Notice bibliographique
Résumé
The loss of circadian rhythms in the intestine leads to aberrant regulation of stem cell signaling pathways and increased tumor initiation. BACKGROUND & AIMS:Circadian rhythms are daily physiological oscillations driven by the circadian clock: a 24-hour transcriptional timekeeper that regulates hormones, inflammation, and metabolism.Circadian rhythms are known to be important for health, but whether their loss contributes to colorectal cancer is not known.We tested the nonredundant clock gene Bmal1 in intestinal homeostasis and tumorigenesis, using the Apc min model of colorectal cancer.METHODS: Bmal1 mutant, epithelium-conditional Bmal1 mutant, and photoperiod (day/night cycle) disrupted mice bearing the Apc min allele were assessed for tumorigenesis.Tumors and normal nontransformed tissue were characterized.Intestinal organoids were assessed for circadian transcription rhythms by RNA sequencing, and in vivo and organoid assays were used to test Bmal1-dependent proliferation and selfrenewal.RESULTS: Loss of Bmal1 or circadian photoperiod increases tumor initiation.In the intestinal epithelium the clock regulates transcripts involved in regeneration and intestinal stem cell signaling.Tumors have no self-autonomous clock function and only weak clock function in vivo.Apc min clock-disrupted tumors show high Yes-associated protein 1 (Hippo signaling) activity but show low Wnt (Wingless and Int-1) activity.Intestinal organoid assays show that loss of Bmal1 increases self-renewal in a Yes-associated protein 1-dependent manner.CONCLUSIONS: Bmal1 regulates intestinal stem cell pathways, including Hippo signaling, and the loss of circadian rhythms potentiates tumor initiation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».