High-throughput kinome-RNAi screen identifies protein kinase R activator (PACT) as a novel genetic modifier of CUG foci integrity in myotonic dystrophy type 1 (DM1)
Notice bibliographique
Résumé
Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) is the most common form of adult muscular dystrophy (~1:8000). In DM1, expansion of CTG trinucleotide repeats in the 3' untranslated region of the dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) gene results in DMPK mRNA hairpin structures which aggregate as insoluble ribonuclear foci and sequester several RNA-binding proteins. The resulting sequestration and misregulation of important splicing factors, such as muscleblind-like 1 (MBNL1), causes the aberrant expression of fetal transcripts for several genes that contribute to the disease phenotype. Previous work has shown that antisense oligonucleotide-mediated disaggregation of the intranuclear foci has the potential to reverse downstream anomalies. To explore whether the nuclear foci are, to some extent, controlled by cell signalling pathways, we have performed a screen using a small interfering RNA (siRNA) library targeting 518 protein kinases to look at kinomic modulation of foci integrity. RNA foci were visualized by in situ hybridization of a fluorescent-tagged (CAG)10 probe directed towards the expanded DMPK mRNA and the cross-sectional area and number of foci per nuclei were recorded. From our screen, we have identified PACT (protein kinase R (PKR) activator) as a novel modulator of foci integrity and have shown that PACT knockdown can both increase MBNL1 protein levels; however, these changes are not suffcient for significant correction of downstream spliceopathies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».