Disruption of the autism-associated gene <i>SCN2A</i> alters synaptic development and neuronal signaling in patient iPSC-glutamatergic neurons
Notice bibliographique
Résumé
SUMMARY SCN2A is an autism spectrum disorder (ASD) risk gene and encodes a voltage-gated sodium channel. However, the impact of autism-associated SCN2A de novo variants on human neuron development is unknown. We studied SCN2A using isogenic SCN2A -/- induced pluripotent stem cells (iPSCs), and patient-derived iPSCs harboring a p.R607* or a C-terminal p.G1744* de novo truncating variant. We used Neurogenin2 to generate excitatory glutamatergic neurons and found that SCN2A +/ p . R607 * and SCN2A -/- neurons displayed a reduction in synapse formation and excitatory synaptic activity using multielectrode arrays and electrophysiology. However, the p.G1744* variant, which leads to early-onset seizures in addition to ASD, altered action-potential dynamics but not synaptic activity. Proteomic and functional analysis of SCN2A +/ p . R607 * neurons revealed defects in neuronal morphology and bioenergetic pathways, which were not present in SCN2A +/ p . G1744 * neurons. Our study reveals that SCN2A de novo variants can have differential impact on human neuron function and signaling. HIGHTLIGHTS - Isogenic SCN2A -/- neurons display intrinsic hyperexcitability and impaired excitatory synapse function - SCN2A +/ p . R607 * variant reduces excitatory synapse function in patient neurons - C-terminal SCN2A +/ p . G1744 * variant enhances action potential properties but not synaptic transmission in patient neurons - SCN2A +/ p . R607 * variant display impacts on morphological and bioenergetic signaling networks through proteomic and functional analysis eTOC - Brown et al. examined Autism-associated SCN2A variants using patient-derived iPSC NGN2-neurons. They discover that genetic variants differentially impact neuronal development and synaptic function, and highlight neuronal and bioenergetic signaling networks underlying SCN2A loss-of-function.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».