Structural studies of codeinone reductase reveal novel insights into aldo-keto reductase function in benzylisoquinoline alkaloid biosynthesis
Notice bibliographique
Résumé
Benzylisoquinoline alkaloids (BIAs) are a class of specialized metabolites with a diverse range of chemical structures and physiological effects. Codeine and morphine are two closely related BIAs with particularly useful analgesic properties. The aldo-keto reductase (AKR) codeinone reductase (COR) catalyzes the final and penultimate steps in the biosynthesis of codeine and morphine, respectively, in opium poppy (Papaver somniferum). However, the structural determinants that mediate substrate recognition and catalysis are not well defined. Here, we describe the crystal structure of apo-COR determined to a resolution of 2.4 Å by molecular replacement using chalcone reductase as a search model. Structural comparisons of COR to closely related plant AKRs and more distantly related homologues reveal a novel conformation in the β1α1 loop adjacent to the BIA-binding pocket. The proximity of this loop to several highly conserved active-site residues and the expected location of the nicotinamide ring of the NADP(H) cofactor suggest a model for BIA recognition that implies roles for several key residues. Using site-directed mutagenesis, we show that substitutions at Met-28 and His-120 of COR lead to changes in AKR activity for the major and minor substrates codeinone and neopinone, respectively. Our findings provide a framework for understanding the molecular basis of substrate recognition in COR and the closely related 1,2-dehydroreticuline reductase responsible for the second half of a stereochemical inversion that initiates the morphine biosynthesis pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».