Identification of Vulnerable Interneuron Subtypes in 15q13.3 Microdeletion Syndrome Using Single-Cell Transcriptomics
Notice bibliographique
Résumé
Background A number of rare copy number variants (CNVs) have been linked to neurodevelopmental disorders. However, because CNVs encompass many genes, it is often difficult to identify the mechanisms that lead to developmental perturbations. Methods We used 15q13.3 microdeletion to propose and validate a novel strategy to predict the impact of CNV genes on brain development that could further guide functional studies. We analyzed single-cell transcriptomics datasets containing cortical interneurons to identify their developmental vulnerability to 15q13.3 microdeletion, which was validated in mouse models. Results We found that Klf13 —but not other 15q13.3 genes—is expressed by precursors and neuroblasts in the medial and caudal ganglionic eminences during development, with a peak of expression at embryonic day (E)13.5 and E18.5, respectively. In contrast, in the adult mouse brain, Klf13 expression is negligible. Using Df(h15q13.3)/+ and Klf13 +/− embryos, we observed a precursor subtype-specific impairment in proliferation in the medial ganglionic eminence and caudal ganglionic eminence at E13.5 and E17.5, respectively, corresponding to vulnerability predicted by Klf13 expression patterns. Finally, Klf13 +/− mice showed a layer-specific decrease in parvalbumin and somatostatin cortical interneurons accompanied by changes in locomotor and anxiety-related behavior. Conclusions We show that the impact of 15q13.3 microdeletion on precursor proliferation is grounded in a reduction in Klf13 expression. The lack of Klf13 in Df(h15q13.3)/+ cortex might be the major reason for perturbed density of cortical interneurons. Thus, the behavioral defects seen in 15q13.3 microdeletion could stem from a developmental perturbation owing to selective vulnerability of cortical interneurons during sensitive stages of their development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».