Abstract 19017: Sex Differences in Severe Pulmonary Arterial Hypertension Produced by SU5416 in a Colony of “Hyper-responsive” Sprague Dawley Rats
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Our lab has identified a sub-strain of Sprague Dawley (SD) rats from Charles River Labs, obtained from a specific colony housed at a Canadian facility (Sherbrooke, Quebec), which develop severe progressive PAH in response to single injection of SU5416 (SU), a VEGFR2 antagonist, even in absence of chronic hypoxia (CH). This trait appears to due to the presence of unique genetic modifiers found only in this colony. Interestingly, there was a strong sex difference with >70% of males and only <30% of females showing the SU hyper-responsive (HR) phenotype. The purpose of the project was to explore the mechanisms contributing to sex related differences in response to SU alone in a hyper-responsive sub-strain of SD rats. Hypothesis: Sex dependent differences in the HR phenotype are due to the protective effects of female sex hormones, reducing the susceptibility to PAH in response to VEGFR2 inhibition. Methods and Results: Male and female rats were injected with SU (20mg/kg, sc) or vehicle. Right ventricular systolic pressure (RVSP) was measured at four and seven weeks after SU injection. In male SD rats, 72% (13 of 18) of rats exhibited an HR phenotype in response to SU with mean RVSP of 97±18 mmHg in absence of CH; whereas only 27% (7 of 26) of the female rats were responsive to SU alone. We studied the SU responsiveness in the oophorectomized female rats to investigate the role of female sex hormones in the sex-specific HR phenotype. Interestingly, the proportion of HR animals increased drastically in oophorectomized female rats to 71% (10 of 14), compared to non-operated female rats (33%, 4 of 12). Moreover, estradiol replacement completely abrogated the HR phenotype in both male rats and oophorectomized female rats. Conclusion: These data support a role of female sex hormones in modulating the development of severe PAH in response to SU alone in a unique colony of SD rats that exhibit increased sensitivity to VEGFR2 blockade. The HR SD rat colony model exhibits exquisite sensitivity to estrogen and thus provides a unique opportunity to further define the complex interactions between hormonal and genetic modifiers in the development of PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».