The V2475F CPVT1 mutation yields distinct RyR2 channel populations that differ in their responses to cytosolic Ca<sup>2+</sup> and Mg<sup>2+</sup>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia type 1 (CPVT1) is a lethal genetic disease causing arrhythmias and sudden cardiac death in children and young adults and is linked to mutations in the cardiac ryanodine receptor (RyR2). The effects of CPVT1 mutations on RyR2 ion‐channel function are often investigated using purified recombinant RyR2 channels homozygous for the mutation. However, CPVT1 patients are heterozygous for the disease, so this approach does not reveal the true changes to RyR2 function across the entire RyR2 population of channels in the heart. We therefore investigated the native cardiac RyR2 single‐channel abnormalities in mice heterozygous for the CPVT1 mutation, V2475F(+/‐)‐RyR2, and applied molecular modelling techniques to investigate the possible structural changes that could initiate any altered function. We observed that increased sensitivity of cardiac V2475F(+/‐)‐RyR2 channels to both activating and inactivating levels of cytosolic Ca2+, plus attenuation of Mg2+ inhibition, were the most marked changes. Severity of abnormality was not uniform across all channels, giving rise to multiple sub‐populations with differing functional characteristics. For example, 46% of V2475F(+/‐)‐RyR2 channels exhibited reduced Mg2+ inhibition and 23% were actually activated by Mg2+. Using homology modelling, we discovered that V2475 is situated at a hinge between two regions of the RyR2 helical domain 1 (HD1). Our model proposes that detrimental functional changes to RyR2 arise because mutation at this critical site reduces the angle between these regions. Our results demonstrate the necessity of characterising the total heterozygous population of CPVT1‐mutated channels in order to understand CPVT1 phenotypes in patients. image Key points RyR2 mutations can cause type‐1 catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT1), a lethal, autosomal‐dominant arrhythmic disease. However, the changes in RyR2 ion‐channel function that result from the many different patient mutations are rarely investigated in detail and often only recombinant RyR2, homozygous for the mutation, is studied. As CPVT1 is a heterozygous disease and the tetrameric RyR2 channels expressed in the heart will contain varying numbers of mutated monomers, we have investigated the range of RyR2 single‐channel abnormalities found in the hearts of mice heterozygous for the CPVT1 mutation, V2475F(+/‐)‐RyR2. Specific alterations to ligand regulation of V2475F(+/‐)‐RyR2 were observed. Multiple sub‐populations of channels exhibited varying degrees of abnormality. In particular, an increased sensitivity to activating and inactivating cytosolic [Ca2+], and reduced sensitivity to Mg2+ inhibition were evident. Our results provide mechanistic insight into the changes to RyR2 gating that destabilise sarcoplasmic reticulum Ca2+‐release causing life‐threatening arrhythmias in V2475F(+/‐)‐CPVT1 patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».