Immunotherapy for Alzheimer’s Disease: IVIg Delivery to the Hippocampus in a Mouse Model of Amyloidosis
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer’s disease (AD) is characterized by cognitive decline, neuronal degeneration and pathologies, which include toxic amyloid beta peptides (Aβ) and tau. To date, there is no cure for AD and therapies are only symptomatic. A Phase III clinical trial using intravenous immunoglobulins (IVIg) - natural antibodies collected from the plasma of healthy blood donors and shown to reduce AD-related pathologies in mouse models - recently failed to prevent cognitive decline in people living with AD. IVIg treatment efficacy may be suboptimal due to the blood-brain barrier (BBB), which restricts the bioavailability of IVIg to the brain. We propose to address this problem by administering IVIg intravenously combined with focused ultrasound (FUS) to temporarily increase BBB permeability. Our hypothesis is that IVIg will enter FUS-targeted hippocampi, promote neurogenesis and decrease amyloid pathology in the TgCRND8 (Tg) mouse model of amyloidosis. In 3-month-old Tg mice, we found that the hippocampal bioavailability of IVIg was increased by 7-fold with FUS. Within one week, IVIg was cleared from the hippocampus. We discovered that two weekly treatments of IVIg with FUS promoted hippocampal neurogenesis by 3-fold compared to IVIg-alone, significantly increasing both the proliferation and survival of neural progenitor cells in the dentate gyrus. Compared to IVIg-alone, IVIg-FUS also increased pro-neurogenic cytokine interleukin-2 in the serum and decreased pro-inflammatory cytokine tumor necrosis factor alpha in the hippocampus. Aβ pathology was significantly decreased by IVIg-FUS, IVIg-alone and FUS-alone treatments. The findings in this thesis point to the benefits of coupling IVIg therapy with FUS to enhance its bioavailability and engage neuronal systems, in addition to reducing Aβ pathology and modulating the inflammatory environment. Compared to traditional intravenous administration of IVIg and other amyloid targeted antibodies, brain targeted IVIg treatment using FUS could provide greater benefits in the treatment of AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».