JNK and Yorkie drive tumor malignancy by inducing L-amino acid transporter 1 in Drosophila
Notice bibliographique
Résumé
Identifying a common oncogenesis pathway among tumors with different oncogenic mutations is critical for developing anti-cancer strategies. Here, we performed transcriptome analyses on two different models of Drosophila malignant tumors caused by Ras activation with cell polarity defects (RasV12/scrib-/-) or by microRNA bantam overexpression with endocytic defects (bantam/rab5-/-), followed by an RNAi screen for genes commonly essential for tumor growth and malignancy. We identified that Juvenile hormone Inducible-21 (JhI-21), a Drosophila homolog of the L-amino acid transporter 1 (LAT1), is upregulated in these malignant tumors with different oncogenic mutations and knocking down of JhI-21 strongly blocked their growth and invasion. JhI-21 expression was induced by simultaneous activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK) and Yorkie (Yki) in these tumors and thereby contributed to tumor growth and progression by activating the mTOR-S6 pathway. Pharmacological inhibition of LAT1 activity in Drosophila larvae significantly suppressed growth of RasV12/scrib-/- tumors. Intriguingly, LAT1 inhibitory drugs did not suppress growth of bantam/rab5-/- tumors and overexpression of bantam rendered RasV12/scrib-/- tumors unresponsive to LAT1 inhibitors. Further analyses with RNA sequencing of bantam-expressing clones followed by an RNAi screen suggested that bantam induces drug resistance against LAT1 inhibitors via downregulation of the TMEM135-like gene CG31157. Our observations unveil an evolutionarily conserved role of LAT1 induction in driving Drosophila tumor malignancy and provide a powerful genetic model for studying cancer progression and drug resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».