Fragmentation and roles of junctophilin1 in muscle of patients with cytosolic leak of stored calcium
Notice bibliographique
Résumé
The mechanisms that link the primary increase in SR Ca2+ leak of MH susceptibility and related conditions to their disease phenotypes are not well understood. We found that abnormal Ca2+ homeostasis in MHS individuals induces proteolysis of junctophilin1 (JPh1), an essential structural protein of EC coupling (Perni, in 2017). Guo (in 2018) and Lahiri (in 2020) reported similar fragmentation of JPh2 in stressed hearts. Western blot of patients’ muscle with domain-specific antibodies showed a deficit of full-length JPh1 and excess of a 44-kD C-terminal fragment (JPh44) in MHS subjects. While JPh1 was located in T-SR junctions, JPh44 was found anywhere within the I band, and at high densities within nuclei—a location forbidden for JPh1. Expression and cleavage in mice of a JPh1 plasmid tagged at both ends showed that its N-terminal fragment remained in triads, and the C-terminal fragment, orthologue to JPh44, entered nuclei, which indicates that JPh44 is the C-terminal cleavage product. Endogenous calpain1 appeared in T-SR junctions, colocalized with JPh1. On muscle extracts and primary cultures, Ca2+-activated calpain1 cleaved a 44-kD JPh1 piece, consistent with the C-terminal fragment that starts at Ser241, the highest probability cleavage site found by calpain1 algorithms. Completing the identification of Ser241 as the likely start of JPh44, the tagged deletion plasmid GFP-JPh1_Δ1-240, expressed in mice, copied the location and migration of JPh44. Expression of GFP-JPh1_Δ1-240 in C2C12 myoblasts reduced by more than twofold the transcription of PI3K-Akt genes that inhibit muscle uptake and storage of glucose, including GSK3β, an inhibitor of glycogen synthase that is activated in MHS patients. In agreement with the genetic profile, GSK3β protein content decreased upon expression of GFP-JPh1_Δ1-240. In sum, the identified gene control roles of JPh44 oppose the deleterious effects of chronically elevated cytosolic [Ca2+], including late-onset hyperglycemia and type-2 diabetes (Tammineni, in 2020).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».