Abstract 9973: Combined Inhibition of Transforming-Growth Factorβ1 and Platelet-Derived Growth Factor Receptor Improves Right Ventricular Fibrosis and Diastolic Function in Experimental Right Ventricular Pressure-Loading
Notice bibliographique
Résumé
Background: Residual lesions in repaired tetralogy of Fallot and other congenital heart diseases induce chronic right ventricular (RV) pressure and/or volume loading. These activate cardiac fibroblasts (CFs) resulting in pathological myocardial remodelling, including fibrosis, contributing to eventual RV diastolic dysfunction, failure, and mortality. Transforming growth factor (TGF)β1 and platelet-derived growth factor (PDGF) are implicated in generating a hyper-fibrotic response to ventricular pressure-loading through synergistic activation and proliferation of CFs. Hypothesis: Dual TGFβ1 and PDGF inhibition will effectively reduce fibrosis in response to RV pressure-loading and thereby improve RV function. Methods: Sprague-Dawley rats underwent pulmonary artery banding (PAB) to induce RV pressure-loading or sham surgery (n=10-12/group). One-week post-PAB, rats were randomized to Tranilast (TRN), a dual TGFβ1/ PDGF inhibitor treatment, (300mg/kg/day, p.o.) or vehicle (n=10-12/group) for 5-weeks. Catheter hemodynamics were measured prior to tissue collection. Results: Preliminary hemodynamic measurements (n=8-10/group) showed similar mean RV/LV pressure ratio (PAB Vehicle 0.8±0.22 vs. PAB TRN 0.81±0.23), +dP/dT, and -dP/dT in PAB groups. PAB TRN rats demonstrated improved end-diastolic pressure (7.0±1.7mmHg vs. 8.59±3.0mmHg), tau (24.15±9ms vs. 31.26±16.5ms), and end-systolic elastance (0.084±0.038mmHg/μL vs. 0.1139±0.057mmHg/μL) compared to PAB vehicle. These were associated with reduced RV collagen deposition (6.5±2.3% vs. 10±5.1%, p<0.05), hypertrophy (Fulton ratio 0.46±0.11 vs. 0.61±0.14, p=0.001), and cardiomyocyte area (921.4±131.7μm 2 vs. 1141±168.7μm 2 , p=0.003), when compared to PAB vehicle-treated controls. Immunoblotting (n=5-6/group) demonstrated reduced RV PDGFRβ expression and SMAD2/3 activation (phosphorylation), despite similar TGFβ1 levels in TRN-treated PAB rats vs. controls. Conclusion: Attenuation of TGFβR1 signalling and reduced PDGFRβ expression were associated with reduced fibrosis and hypertrophy and improved RV diastolic function. Combined inhibition of TGFβ1 and PDGF may be a relevant therapeutic target to improve RV diastolic function in RV pressure-loading.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».