Abstract 10742: Implication of the Importins KPNA2 and KPNB1 in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive disease characterized by the elevation of mean pulmonary arterial pressure and resistance, culminating in right ventricular failure and premature death. Pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) isolated from PAH patients exhibit cancer-like phenotypes such as exaggerated proliferation and resistance to apoptosis, key elements contributing to pulmonary arteries (PA) remodeling. Taking benefits of our previously published proteomic study realized on PASMCs isolated from PAH and control patients, we identified the upregulation of importins proteins, namely KPNA2 and KPNB1. The importins contribute to the nucleocytoplasmic shuttling of macromolecules and transcription factors. Cancer studies highlighted the contribution of the KPNA2 and KPNB1 complex in the pro-proliferative and anti-apoptotic phenotypes of cancer cells. Given the cancer-like phenotype of PAH cells, we hypothesized that increased KPNA2-KPNB1 expression promotes PASMCs survival and adverse PA remodeling.We confirmed that KPNA2 and KPNB1 expression is increased in PASMCs and distal PAs isolated from PAH patients compared to controls (western-blot, n=8-9, p<0.05). Similarly, we reported an increased expression of KPNA2-KPNB1 in 3 preclinical models of PH: hypoxic mice, monocrotaline rats and Sugen-hypoxia (Su-Hx) rats (n=8-12, p<0.05). In vitro , molecular (siRNA) and pharmacological (Ivermectin) inhibition of KPNA2-KPNB1 complex decreases PAH-PASMCs proliferation (WB: PCNA; IF: Ki67 and EdU incorporation labeling) and resistance to apoptosis (WB: Survivin; IF: Annexin V labeling) (n=5, p<0.5). Those results are associated with decreased expression of NFAT, NF-kB and STAT3. In vivo , Ivermectin improved PA remodeling (EVG staining) and hemodynamic parameters as assessed by echocardiography (PAAT, TAPSE) and right heart catheterization (RVSP, SV, CO) in Su-Hx rats (n=20, p<0.05). We demonstrated 1) an increased expression of the importins KPNA2 and KPNB1 in PAH, 2) targeting KPNA2-KPNB1 reverses adverse PA remodeling and PH development. Thus, the repurposing of Ivermectin could represent a novel therapeutic strategy from the laboratory bench to patients’ bedside to reverse PAH development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».