Abstract 12681: Implication of Aurora Kinase B in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Objective: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular disease characterized by a progressive remodelling of pulmonary arteries (PAs). This leads to an elevation in PA pressure and resistance, leading to right heart failure and death. Nowadays, it is recognized that PA smooth muscle cells (PASMCs) are key actors in the histopathological changes in PAH. As seen in cancer cells, PASMCs exhibit a pro-proliferative and anti-apoptotic cancer-like phenotype, sustained by an important metabolic switch known as Warburg effect. Aurora kinase B (AURKB) is strongly involved in cell proliferation, apoptosis and metabolism by controlling cell cycle activation and mitochondrial functions. Previous research has shown that AURKB is overexpressed in various human cancers and its inhibition repressed tumor progression both in vivo and in vitro, suggesting that it could be a novel therapeutic target in PAH. We thus hypothesized that AURKB is upregulated in PAH and contributes to PAH-PASMCs proliferation and resistance to apoptosis, inhibition of which may reverse PA remodeling. Methods/Results: Using Western blot (WB), we demonstrated a FOXM1-dependent upregulation of AURKB in PASMCs isolated from PAH patients compared to controls (p<0.05 ; n=8-14). Similar results were found in the monocrotaline (MCT) and sugen-hypoxia (Su/Hx) rat models (p<0.05 ; n=11-22). In vitro, we found that pharmacological inhibition of AURKB significantly decreases PAH-PASMC proliferation (EdU incorporation, Ki67 labeling) as well as resistance to apoptosis (Annexin V assay) (p<0.05 ; n=6). We also demonstrated that inhibition of AURKB decreases pro-survival factors such as Survivin and PLK1 and increases apoptosis and cell cycle arrest factors including P21, P27, and P53 (WB; p<0.05 ; n=6). As expected, inhibition of AURKB in PAH-PASMCs was associated with a dose-dependent decrease of phosphohistone H3 expression, a well-known target of AURKB (p<0.05 ; n=6). The therapeutic potential of Barasertib, a clinically available and specific AURKB inhibitor, is currently investigated in both MCT and Su/Hx models. Conclusion: Our preliminary data suggests the contribution of AURKB in PA remodeling and the great potential of using AURKB inhibitors to reverse PAH development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».