Multifaceted pathomolecular mechanism of a <i>VWF</i> large deletion involved in the pathogenesis of severe VWD
Notice bibliographique
Résumé
An in-frame heterozygous large deletion of exons 4 through 34 of the von Willebrand factor (VWF) gene was identified in a type 3 von Willebrand disease (VWD) index patient (IP), as the only VWF variant. The IP exhibited severe bleeding episodes despite prophylaxis treatment, with a short VWF half-life after infusion of VWF/factor VIII concentrates. Transcript analysis confirmed transcription of normal VWF messenger RNA besides an aberrant deleted transcript. The IP endothelial colony-forming cells (ECFCs) exhibited a defect in the VWF multimers and Weibel-Palade bodies (WPBs) biogenesis, although demonstrating normal VWF secretion compared with healthy cells. Immunostaining of IP-ECFCs revealed subcellular mislocalization of WPBs pro-inflammatory cargos angiopoietin-2 (Ang2, nuclear accumulation) and P-selectin. Besides, the RNA-sequencing (RNA-seq) analysis showed upregulation of pro-inflammatory and proangiogenic genes, P-selectin, interleukin 8 (IL-8), IL-6, and GROα, copackaged with VWF into WPBs. Further, whole-transcriptome RNA-seq and subsequent gene ontology (GO) enrichment analysis indicated the most enriched GO-biological process terms among the differentially expressed genes in IP-ECFCs were regulation of cell differentiation, cell adhesion, leukocyte adhesion to vascular endothelial, blood vessel morphogenesis, and angiogenesis, which resemble downstream signaling pathways associated with inflammatory stimuli and Ang2 priming. Accordingly, our functional experiments exhibited an increased endothelial cell adhesiveness and interruption in endothelial cell-cell junctions of the IP-ECFCs. In conclusion, the deleted VWF has a dominant-negative impact on multimer assembly and the biogenesis of WPBs, leading to altered trafficking of their pro-inflammatory cargos uniquely, which, in turn, causes changes in cellular signaling pathways, phenotype, and function of the endothelial cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».