Abstract 13283: Mitochondrial DNA Damage and Remodelling of Nucleoid Bodies in Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells From Human Patients With Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an obstructive pulmonary vasculopathy characterized by pulmonary artery smooth muscle cell (PASMC) hyperproliferation. PAH-PASMC have mitochondrial defects, including increased fragmentation, and increased production of reactive oxygen species (ROS). Mitochondrial-derived ROS can cause DNA damage. Mitochondrial DNA (mtDNA) is surrounded by replication proteins which form nucleoid bodies (NB). Hypothesis: We hypothesize that mtDNA damage is increased and NB structure altered in human PAH PASMC. Methods & Results: We profiled mtDNA and NB composition and integrity in control and PAH PASMC (n = 5/group). mtDNA content was assessed via confocal immunofluorescence of discrete extranuclear double-stranded DNA colocalized with mitochondria. Lower mtDNA content was observed in PAH PASMC vs control (1.8±0.2 vs 3.5±0.2 mtDNAs/μm 3 mitochondria, p<0.0001). Reduced mtDNA in PAH vs control was validated by qPCR (0.69±0.07 vs 1.00±0.07 ng mtDNA/μg cellular protein, n=4-5, p=0.0182). siRNA targeting of Mitofusin2 (Mfn2) in normal PASMC to mimic the mitochondrial fragmentation of PAH, reduced total mtDNA compared to control (1.05±0.06 vs 3.5±0.2 mtDNA/μm 3 mitochondria, n=9, p<0.0001), suggesting increased fission reduces mtDNA expression. Amplification of an 8.8kb mtDNA fragment, a measure of mtDNA damage, revealed increased damage in PAH vs control (14.3±3.9 vs 28.7±2.4 pg mtDNA, n=4, p=0.02). PAH PASMC exhibited higher expression of NB proteins vs control (n=5/measurement): TFAM (+96.7±23.3%, p=0.0032), SSBP (+63.4±14.4%, p=0.0023), and POLG (+59.0±24.0%, p=0.0397). These results were confirmed via immunoblotting for TFAM (+161.9±39.3%, n=4-5, p=0.0045) . Immunofluorescence verified increased TFAM in PAH PASMC vs control. Conclusions: We report a paradoxical upregulation of NB proteins despite reduced mtDNA content and elevated mtDNA damage in PAH. We speculate there is an unsuccessful compensatory attempt to restore mtDNA levels by increasing the expression of mtDNA’s replication apparatus in PAH PASMC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».