Abstract 10759: Atp Citrate Lyase: An Attractive Target at the Nexus of Metabolic and Epigenetic Alterations in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by progressive obliteration of distal pulmonary arteries (PAs). As in cancer, excessive proliferation and resistance to apoptosis of PA resident cells (especially PA smooth muscle cells, PASMCs), fueled by metabolic aberrations (metabolic shift toward glycolysis) and interconnected global changes in the epigenetic landscape is a pivotal component of severe PA remodeling, for which current pharmacotherapies have limited efficacy. ATP Citrate Lyase (ACLY), a nuclear cytosolic enzyme that converts citrate to Acetyl-CoA, has recently emerged as a key player and therapeutic target in cancer by favoring Warburg effect, lipid synthesis and chromatin remodeling. However, its role in PAH is unknown. We hypothesized that ACLY is upregulated in PAH and supports the abnormal phenotype of PAH-PASMCs. Methods/Results: Increased expression and nuclear localization of ACLY were observed in lungs and isolated PASMCs from PAH patients compared to controls (n=10, p<0.05; immunoblot and immunofluorescence). Similarly, ACLY was upregulated in PAH animal models (Su/Hx rats and mice). We found that pharmacological or molecular (siRNA) inhibition of ACLY impedes PAH-PASMC bioenergetics (as assessed by TMRM, expression of glycolytic enzymes and seahorse) and decreased P300-dependent histone H3 and H4 acetylation. Consistently, inhibition of ACLY was accompanied by 1) a decrease in proliferation (Ki67 labeling, n=8, p<0.05), 2) an increase in apoptosis (Annexin V and TMRM, n=8, p<0.05) and 3) a downregulation of P300-regulated pro-proliferative/anti-apoptotic factors (western blot of PCNA, Survivin, PLK1 and STAT3). In vivo, inhibition of ACLY using ETC-1002 in both male and female Su/Hx-challenged rats with established PAH resulted in a significant improvement in pulmonary vascular remodeling and right ventricular function (RVSP, mPAP, TAPSE, S-Wave, SV by echocardiography and catheterization). Furthermore, we found that inactivation of Acly targeted to smooth muscle cells confers protection in a gene-dosage-dependent manner against Su/Hx-induced PAH in mice. Conclusion: We demonstrated that the inhibition of ACLY is a novel and attractive therapeutic strategy to reverse PAH.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,012 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».