Abstract 10231: Parp1-Pkm2 Axis Mediates Right Ventricular Failure Associated with Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Right ventricular (RV) function is the poor prognosis factor in pulmonary arterial hypertension (PAH) patients. Inflammation, oxidative DNA damage, and glycolysis are key triggering pathways that induce cardiomyocytes (CM) dysfunction. Oxidative DNA damage-dependent Poly (ADP ribose) Polymerase 1 (PARP1) activation was documented to promote glycolysis and inflammation through nuclear retention of Pyruvate Kinase Muscle isozyme 2 (PKM2). Despite PARP1/PKM2 axis is involved in many pathologies, their role in RV failure (RVF) remains unclear. We hypothesized that sustained PARP1 activation induces nuclear PKM2 localization, cardiac inflammation, and myocytes apoptosis resulting in transition from compensated (cRV) to decompensated RV (dRV). Methods and Results: We found that PARP1/PKM2 expression/activity (IF, WB) is upregulated in dRV patients (died of RVF, n=11) compared to cRV patients (CI>2.2, n=12) and control donors (n=19). Similar findings were seen in two rat models of RVF (monocrotaline, PA banding). In vitro , we confirmed that oxidative DNA damage (ET-1+H 2 O 2 ) as well as inflammatory stress (ET-1+LPS) induced nuclear expression of PARP1/PKM2 (IF, WB) leading to inflammation (NF-κB nuclear translocation) and CM death (TUNEL). These effects were prevented by treatment with PARP1 inhibitor (ABT-888, Olaparib) or enforced cytosolic retention of PKM2 (TEPP-46, DASA-58). Cardiomyocytes isolated from neonatal Parp1 deficient mice were resistant to myocyte dysfunction (PKM2 nuclear upregulation, NF-κB nuclear translocation, TUNEL) induced by oxidative DNA damage (ET-1+H 2 O 2 ). In vivo , Olaparib (10mg/kg) as well as TEPP-46 (25mg/kg) prevented RVF (CO, hypertrophy, fibrosis, inflammation, DNA damage, apoptosis) induced by PAB in rats (n=8~12 per group). Moreover, we confirmed that global Parp1 loss-of-function confers protection against PAB induced-RVF (CO, hypertrophy, fibrosis, inflammation, DNA damage, apoptosis, n=10 per group). (All p<0.05) Conclusions: We demonstrated for the first time that PARP1/PKM2 axis is a critical signal pathway RV decompensation. Targeting PARP1/PKM2 axis may represent a promising avenue for tackling maladaptive RV remodeling and pulmonary circulation, simultaneously.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».