Inhibition of the TLR4 signalling pathway with TAK-242 reduces RSV infection and cytokine release in primary airway epithelial cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Respiratory syncytial virus (RSV) infection is the leading cause of hospitalisation in children worldwide, but there is still no vaccine or anti-viral treatment available. RSV has been implicated in the development of respiratory diseases such as asthma. Toll like receptor 4 (TLR4) has been well characterised in the immune responses to RSV. However, the role of TLR4 in RSV infection remains unclear. To study RSV in the lung epithelium, where RSV preferentially infects ciliated cells, we used a well-differentiated primary airway epithelial cell (WD-PAEC) model: a pseudostratified epithelium that produces mucus and beating cilia. We demonstrate in this physiologically relevant model that TLR4 is a pro-viral factor. Inhibition of TLR4 using TAK-242 significantly reduces RSV titres in WD-PAECs in a dose-dependent manner but has no effect on RSV growth kinetics in a range of immortalised respiratory-derived cell lines. Specific inhibition of a range of downstream effectors of TLR4 signalling in the WD-PAEC model identified p38 MAPK as a pro-viral factor, whereas inhibition of MEK1/2 significantly increased RSV titres. Our data demonstrate a role for TLR4 in RSV infection and highlight the importance of biologically relevant models to study virus-host interactions. Author summary Respiratory Syncytial Virus (RSV) can cause severe respiratory infection in young children and is responsible for approximately 200,000 deaths worldwide every year. Despite decades of research since the identification of this virus in the 1950s there is still no vaccine or treatment available. Advances in research have led to the development of cell cultures that are very similar to the cells that line human airways. These cultures provide an opportunity to study how viruses interacts with airway cells in a representative model and may provide insights that traditional research models have not yet been able to answer. Using this experimental model we show that a drug, TAK-242 which targets a pathogen recognition receptor on the surface of cells, reduces growth of RSV and dampens the immune response to infection in these airway cells. Our data demonstrate potential targets for RSV treatments and also highlight the importance of using relevant experimental models.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».