Genome-wide characterization of SARS-CoV-2 cytopathogenic proteins in the search of antiviral targets
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Therapeutic inhibition of critical viral functions is important for curtailing coronavirus disease-2019 (COVID-19). We sought to identify antiviral targets through genome-wide characterization of SARS-CoV-2 proteins that are crucial for viral pathogenesis and that cause harmful cytopathic effects. All twenty-nine viral proteins were tested in a fission yeast cell-based system using inducible gene expression. Twelve proteins including eight non-structural proteins (NSP1, NSP3, NSP4, NSP5, NSP6, NSP13, NSP14 and NSP15) and four accessory proteins (ORF3a, ORF6, ORF7a and ORF7b) were identified that altered cellular proliferation and integrity, and induced cell death. Cell death correlated with the activation of cellular oxidative stress. Of the twelve proteins, ORF3a was chosen for further study in mammalian cells. In human pulmonary and kidney epithelial cells, ORF3a induced cellular oxidative stress associated with apoptosis and necrosis, and caused activation of pro-inflammatory response with production of the cytokines TNF-α, IL-6, and IFN-β1, possibly through the activation of NF-κB. To further characterize the mechanism, we tested a natural ORF3a Beta variant, Q57H, and a mutant with deletion of the highly conserved residue, ΔG188. Compared to wild type ORF3a, the ΔG188 variant yielded more robust activation of cellular oxidative stress, cell death, and innate immune response. Since cellular oxidative stress and inflammation contribute to cell death and tissue damage linked to the severity of COVID-19, our findings suggest that ORF3a is a promising, novel therapeutic target against COVID-19. Significance The ongoing SARS-CoV-2 pandemic has claimed over 5 million lives with more than 250 million people infected world-wide. While vaccines are effective, the emergence of new viral variants could jeopardize vaccine protection. Antiviral drugs provide an alternative to battle against COVID-19. Our goal was to identify viral therapeutic targets that can be used in antiviral drug discovery. Utilizing a genome-wide functional analysis in a fission yeast cell-based system, we identified twelve viral candidates, including ORF3a, which cause cellular oxidative stress, inflammation and apoptosis and necrosis that contribute to COVID-19. Our findings indicate that antiviral agents targeting ORF3a could greatly impact COVID-19.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».