209.1: Co-localized Immune Protection Using Cyclosporine A Eluting Micelles in a Murine Islet Allograft Model
Notice bibliographique
Résumé
Dr. Pepper and Dr. Korbutt. Introduction: Islet transplantation is a promising therapeutic strategy to restore physiologic glycemic control to patients with type 1 diabetes. However, factors such as chronic auto- and allo-immune responses and also, the diabetogenic effects of systemic immunosuppression contribute to long-term islet graft failure. Herein, we explore the utility of localized islet graft drug delivery to modulate the inflammatory and adaptive immune responses. Poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)is an attractive biomaterial, which has widely been used to make drug delivery vehicles. Cyclosporine A (CsA) is a potent immunosuppressant, which is clinically used in the prevention of transplant rejection. Therefore, our aim is to encapsulate CsA in PLGA micelles as a means to deliver localized immunosuppression at the transplant site to improve the islet allograft function. Method: PLGA and CsA solution mixtures were emulsified using polyvinyl alcohol (PVA) and stirred for an hour to evaporate the organic solvent which allows the micelles particles to harden. Micelles were collected and freeze dried. Encapsulation efficiency and drug release kinetics were analyzed using high-performance liquid chromatography (HPLC). Further, the cytoprotective capacity of the CsA loaded micelles were tested in a syngeneic transplant study (500 BALB/c islets transplanted into the diabetic BALB/c mice) (n=3). Subsequently, a series of allogeneic mouse islet transplants were conducted by co-delivering BALB/c islets (500 islets) with either 4 mg (10 mg/kg of CsA) CsA micelles (n=7) or empty micelles (n=8) under the kidney capsule of diabetic C57BL/6 mice. In addition, CsA +/- micelles groups were administered with CTLA4-Ig (10 mg/kg) intraperitoneally on days 0, 2, 4, and 6 posttransplant. After transplantation, recipient’s blood glucose was monitored 3 times per week. Allograft rejection was defined as two consecutive readings ≥18.0 mmol/L. Results: All recipients from the syngeneic + CsA micelles group became euglycemic and demonstrated robust glucose clearance in response to a metabolic challenge; confirming that localized CsA micelles are non-toxic. Recipients of CsA micelles, had significantly delayed islet allograft rejection as a monotherapy compared to islets alone (p<0.05). Furthermore, 54% (6 out of 11) of CsA micelle recipients showed long-term (>214 days) allograft survival when combined with CTLA4-Ig therapy, compared to 25% (2 out of 8) of CTLA4-Ig alone (p=0.13). An intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT) at 100 days posttransplant demonstrated that the recipient’s of both CSA+CTLA4-Ig and CTLA4-Ig alone groups had a comparable glucose tolerance (p> 0.05,). Conclusion: Our study demonstrates that localized CsA drug delivery via micelles elution provides a feasible therapeutic platform to locally deliver immunomodulatory drugs in a controlled and favorable manner, thereby promoting a protective transplant niche for both syngeneic and allogeneic islets.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».