Rational design, synthesis and biological evaluation of natural product mimics
Notice bibliographique
Résumé
This dissertation describes the design and synthesis of molecules mimicking bioactive portions of peptides, nucleoside bases and bioactive natural products. Chapter 1 details the design and implementation of catechol based peptidomimetics of urotensin II (U-II), based on the identified 3D pharmacophore. The synthesis describes orthogonal protecting group strategies for phenols. Chapter 2 summarizes an efficient protocol to annulate the 5,6-fused 2-pyridones, a ring system similar to those found in nucleoside bases. A tandem procedure comprising the condensation of propiolamide and cyclic β-ketomethyl esters in water, followed by acid or base promoted intramolecular ring closure and decarboxylation was developed. Chapter 3 provides a strategy for the design of truncated analogs of (+)-spongistatin 1 preserving conformational properties of the natural product. The solution conformers of (+)-spongistatin 1 were studied in detail leading to the design of AB- and ABEF-ring analogs. An ABEF-ring analog with low nanomolar activity was found to act through the same mode of action as (+)-spongistatin 1, proving that the bioactive portion of the molecule comprise a linear version of the ABEF-ring system. Finally Chapter 4 describes the design and synthesis of novel (+)-discodermolide analogs with improved potency. Detailed investigation of the earlier SAR and photolabeling data, combined with solution structure and docking studies revealed a possible binding mode of (+)-discodermolide that occupies known taxane binding site on β-tubulin. Attachment of aromatic side-chains mimicking the taxol tail furnished one of the most potent (+)-discodermolide analog series reported to date.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».