Abstract 17281: Programmed Necrosis of Ventricular Myocytes During Ischemic Stress Involves a Mitochondrial Regulated Bnip3- RIP-1- Cyclophilin D Signaling Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Recent animal studies suggest that programmed necrosis plays a critical role in ischemia/reperfusion induced cardiac cell death and in the progression to heart failure. This caspase-independent form of programmed cell death involves RIP1/RIP3 phosphorylation and activation, as well as the formation of the cyclophilin D (CypD)-dependent mitochondrial permeability transition pore (PTP). Our previous work, along with the work of others, suggests that the hypoxia-inducible death gene, Bnip3, may promote a caspase-independent form of cell demise. Therefore, we hypothesized that Bnip3 was capable of triggering programmed necrosis in ventricular myocytes. We demonstrate for the first time that Bnip3-dependent mitochondrial perturbations involving the inner mitochondrial membrane, and cell death, are blocked by the RIP1 inhibitor, necrostatin-1. Furthermore, forced expression of Bnip3 in post-natal cardiac myocytes increased the mitochondrial localization of phospho-RIP3, which was attenuated by deletion of the mitochondrial-targeting transmembrane domain of Bnip3 or in Bnip3-/- cells. In addition, a physical association between Bnip3, RIP1, and CypD by co-immunoprecipitation, was observed in hypoxic myocytes but not normoxic cells, while inhibition of CypD, by cyclosporine A, was sufficient to block Bnip3-induced necrotic-like death. Furthermore, Bnip3 was incapable of inducing PTP opening or cell death in CypD-/- MEFs, despite its ability to interact with RIP1. Thus, our findings implicate CypD as a critical regulator of Bnip3-induced mitochondrial regulated programmed necrosis, and highlight a novel relationship between RIP1- CypD and Bnip3 for programmed necrosis of ventricular myocytes during ischemic injury.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».