Abstract 17281: Programmed Necrosis of Ventricular Myocytes During Ischemic Stress Involves a Mitochondrial Regulated Bnip3- RIP-1- Cyclophilin D Signaling Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Recent animal studies suggest that programmed necrosis plays a critical role in ischemia/reperfusion induced cardiac cell death and in the progression to heart failure. This caspase-independent form of programmed cell death involves RIP1/RIP3 phosphorylation and activation, as well as the formation of the cyclophilin D (CypD)-dependent mitochondrial permeability transition pore (PTP). Our previous work, along with the work of others, suggests that the hypoxia-inducible death gene, Bnip3, may promote a caspase-independent form of cell demise. Therefore, we hypothesized that Bnip3 was capable of triggering programmed necrosis in ventricular myocytes. We demonstrate for the first time that Bnip3-dependent mitochondrial perturbations involving the inner mitochondrial membrane, and cell death, are blocked by the RIP1 inhibitor, necrostatin-1. Furthermore, forced expression of Bnip3 in post-natal cardiac myocytes increased the mitochondrial localization of phospho-RIP3, which was attenuated by deletion of the mitochondrial-targeting transmembrane domain of Bnip3 or in Bnip3-/- cells. In addition, a physical association between Bnip3, RIP1, and CypD by co-immunoprecipitation, was observed in hypoxic myocytes but not normoxic cells, while inhibition of CypD, by cyclosporine A, was sufficient to block Bnip3-induced necrotic-like death. Furthermore, Bnip3 was incapable of inducing PTP opening or cell death in CypD-/- MEFs, despite its ability to interact with RIP1. Thus, our findings implicate CypD as a critical regulator of Bnip3-induced mitochondrial regulated programmed necrosis, and highlight a novel relationship between RIP1- CypD and Bnip3 for programmed necrosis of ventricular myocytes during ischemic injury.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».