Identification and characterization of a fungal-selective glutaminyl tRNA synthetase inhibitor with potent activity against Candida albicans
Notice bibliographique
Résumé
Candida albicans is the leading cause of systemic candidiasis. Effective treatment is threatened by a dearth of antifungal options and the emergence of resistance. Thus, there is an urgent need to identify novel therapeutic targets to expand our antifungal armamentarium. A promising approach is the discovery of essential genes, as most antimicrobials target essential bioprocesses. Despite detailed characterization of gene essentiality in Saccharomyces cerevisiae,defining essential targets in the pathogen of interest is necessary due to the high level of divergence between these organisms. Thus, using a machine learning algorithm we generated a comprehensive prediction of all genes essential in C. albicans. We leveraged our essentiality predictions with high-throughput screening and chemogenomic datasets to assign the mechanism of action of a previously uncharacterized compound. We identified T-035897 as a molecule with potent bioactivity against C. albicans. Prior chemogenomic profiling in S. cerevisiae suggested that T-035897 targets the glutaminyl tRNA synthetase Gln4, whose homolog in C. albicans was predicted and verified to be required for viability. To confirm the mechanism of T-035897 in C. albicans, we performed haploinsufficiency profiling,which supported Gln4as the target. In parallel, selection of resistant mutants and targeted sequencing uncovered substitutions in the Gln4 catalytic domain. Moreover, T-035897 inhibited translation in afluorescence-based reporter assay. Finally, T-035897 selectively abrogated fungal cell growth in a co-culture model with mammalian cells. Thus, we highlight the power of leveraging essentiality datasets in order to characterize compounds with potent antifungal activity in an effort to unveil novel therapeutic strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».